衰老是细胞应激反应的一种形式，
进入衰老会使细胞周期稳定停止，防止衰老、受损或癌前细胞分裂。
近日，《自然》（Nature）杂志上
最新发表了“一种使免疫细胞靶向衰老细胞的新方法”
可以为攻克癌症等疾病提供更好的治疗选择。
领导本项研究的科学家Amor教授描述了一种选择性去除小鼠衰老细胞的方法，
招募免疫系统中的T细胞和NK细胞，促进衰老细胞的清除。
研究显示，
以尿激酶型纤溶酶原激活受体（uPAR）为靶点的CAR-T细胞治疗
可以消除小鼠肝癌和肺癌模型中衰老的前恶性和恶性细胞。
有人提出，
消除衰老细胞已成为一种有前途的治疗策略。
特别是，通过后续针对衰老细胞的治疗，抗癌疗法可能会得到改善。
但临床上需要考虑，这种疗法价格非常高昂。
可喜的是，近期来自德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员确定，
这类细胞免疫疗法可以在DKFZ这样的科研机构生产，而成本只有十分之一左右。
找到最优靶点uPAR
一种针对衰老细胞的可能方法是使用选择性杀死它们的药物，称为senolytic药物。
Amor教授和他的同事们采用了一种目前用于抗癌治疗的技术。
在这种疗法中，T细胞从个体中移除，在回输之前，对其进行操作，以增强其针对癌细胞的能力。
这种细胞被称为CAR-T细胞，
因为它们被设计成表达所谓的嵌合抗原受体(CAR)。
（来源：Nature）
为了找到针对衰老细胞的抗原，
Amor教授和同事们分析了衰老的人和小鼠细胞中发现的跨膜蛋白的表达。
八个最有希望的候选之一是尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR)。
对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行的检查显示，
uPAR要么未被检测到，
要么在人体的大部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中以低水平存在。
然而，Amor和同事发现uPAR在体内和体外衰老细胞中都有高表达。
在确定uPAR作为衰老细胞的普遍标志后，
Amor和他的同事设计了靶向uPAR的CAR-T细胞。
鉴于癌变前的细胞(那些可能在成为癌细胞)出现衰老以及很多抗癌治疗导致肿瘤细胞进入衰老来阻止他们的分裂。
他们报告中说，以uPAR为靶点的CAR-T细胞治疗可以消除小鼠肝癌和肺癌模型中衰老的前恶性和恶性细胞。
实际上，
CAR-T细胞用于抗癌治疗还有其他局限性。
随着癌细胞的分裂，
这些细胞需要长期的活性来控制肿瘤的生长。
当针对衰老细胞时，这个问题可能不值得关注，因为它们不会增殖。
然而，许多实体肿瘤与免疫抑制组织微环境有关，
这可能导致CAR-T细胞进入一种被称为衰竭的功能失调状态。
衰老细胞可以在肿瘤形成过程中培养免疫抑制的微环境。
规模生产降低成本
senolytic CAR-T细胞能用于治疗患者吗？
国家癌症中心权威专家表示，
“在临床中使用这种细胞是昂贵的，所以考虑这种方法的标准应该谨慎选择。”
同样重要的是，
需要确定针对人类uPAR的CAR-T细胞是否像Amor和同事使用的针对小鼠uPAR的CAR-T细胞一样安全有效。
需要注意的是，
针对CAR-T疗法的费用问题，
6月14日，在线发表在International Journal of Cancer期刊上，
标题为“Cost of decentralized CAR T cell production in an academic non‐profit setting”的文章显示，
在德国，制造商为每名患者生产CAR-T细胞的费用高达32万欧元，
但通过确定所涉及的固定成本和可变成本，
来自德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员确定，
这类细胞免疫疗法可以在DKFZ这样的科研机构生产，而成本只有十分之一左右。
DKFZ卫生经济学家Michael Schlander解释说，
DKFZ的研究团队详细列出了一个学术机构生产CAR-T细胞疗法所需的成本，
固定成本和可变成本包括建立洁净室、实验室材料、设备，
以及经过特殊训练的实验室工作人员的所有工资和非工资性劳动成本。
正如预期的那样，
计算出的成本很大程度上取决于细胞全自动生产系统的产能利用率。
这些研究人员根据不同的情况进行了计算，
包括针对18种CAR-T细胞产品的机器最大年产能利用率。
在这些条件下，
DKFZ可以生产出治疗一名患者的CAR-T细胞产品，价格不到6万欧元。
Schlander解释说，“这只是公司收费价格的五分之一，我们可以将这些这些成本进一步降低很多。”
他补充说，如果几台自动化生产机器同时操作，那么就可以节省最大的成本。
另一种转移嵌合抗原受体基因的方法可以将生产成本进一步降低到33000欧元左右，是目前商业价格的十分之一。
这一分析没有考虑到许可费的成本。
Schlander和Eichmüller希望这项研究也将能鼓励制造公司重新审视他们目前对CAR-T细胞疗法的定价政策。
参考资料
1. CAR T cells beyond cancer：Targeting senescence-related diseases T cells engineered to target senescence Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies， Nature (2020).
2. Tao Ran et al. Cost of decentralized CAR T cell production in an academic non‐profit setting. International Journal of Cancer, 2020, doi:10.1002/ijc.33156.
